"Gli affreschi che qui contempliamo ci introducono nel mondo dei contenuti della Rivelazione. Le verità della nostra fede ci parlano qui da ogni parte. Da esse il genio umano ha tratto la sua ispirazione impegnandosi a rivestirle di forme di ineguagliabile bellezza" .

Con queste parole, pronunciate nell'Omelia durante la Santa Messa celebrata l'8 aprile del 1994 in occasione della fine del restauro del Giudizio Universale, il Santo Padre Giovanni Paolo II ha voluto porre l'accento sulla sacralità del luogo in cui i dipinti, come le immagini di un libro, servono a rendere più comprensibili le verità espresse nelle Sacre Scritture.

La Cappella Sistina prende il nome da Papa Sisto IV della Rovere (pontefice dal 1471 al 1484) che fece ristrutturare l'antica Cappella Magna tra il 1477 e il 1480. La decorazione quattrocentesca delle pareti comprende: i finti tendaggi, le Storie di Mosè (pareti sud - ingresso) e di Cristo (pareti nord - ingresso) e i ritratti dei Pontefici (pareti nord - sud - ingresso). Essa fu eseguita da un'équipe di pittori costituita inizialmente da Pietro Perugino, Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli, coadiuvati dalle rispettive botteghe e da alcuni più stretti collaboratori tra i quali spiccano Biagio di Antonio, Bartolomeo della Gatta e Luca Signorelli. Sulla volta Pier Matteo d'Amelia dipinse un cielo stellato.

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L’esecuzione degli affreschi ebbe inizio nel 1481 e fu portata a termine nel 1482. A quest’epoca risalgono anche le seguenti opere in marmo: la transenna, la cantoria (ove prendevano posto i cantori), e lo stemma pontificio sopra la porta d’ingresso. Il 15 agosto del 1483 Sisto IV consacrò la nuova cappella dedicandola all'Assunta. Giulio II della Rovere (pontefice dal 1503 al 1513), nipote di Sisto IV, decise di modificarne in parte la decorazione, affidando nel 1508 l'incarico a Michelangelo Buonarroti, il quale dipinse la volta e, sulla parte alta delle pareti, le lunette. Nell'ottobre 1512 il lavoro era compiuto e il giorno di Ognissanti (1° novembre) Giulio II inaugurò la Sistina con una messa solenne. Nei nove riquadri centrali sono raffigurate le Storie della Genesi, dalla Creazione alla Caduta dell'uomo, al Diluvio e al successivo rinascere dell'umanità con la famiglia di Noè.
E' probabile il riferimento alla prima lettera di Pietro (3,20-22) dove l'acqua del diluvio è vista come segno profetico dell'acqua del Battesimo, dalla quale esce un'umanità nuova, quella dei salvati da Cristo. Negli spazi tra le vele compaiono, seduti su monumentali troni, cinque Sibille e sette Profeti. Nei quattro pennacchi angolari sono le Salvazioni miracolose di Israele mentre nelle vele e nelle lunette (pareti nord - sud - ingresso) figurano gli Antenati di Cristo. Verso la fine del 1533 Clemente VII de' Medici (pontefice dal 1523 al 1534) incaricò Michelangelo di modificare ulteriormente la decorazione della Sistina dipingendo sulla parete d'altare il Giudizio Universale.Ciò causò la perdita degli affreschi quattrocenteschi, vale a dire della pala con la Vergine Assunta tra gli Apostoli e i primi due episodi delle storie di Mosè e di Cristo, dipinti dal Perugino. In questo affresco Michelangelo volle rappresentare il ritorno glorioso di Cristo alla luce dei testi del Nuovo Testamento (cfr. Matteo 24,30-31; 25,31-46; I lettera ai Corinzi 15,51-55). L'artista iniziò la grandiosa opera nel 1536 durante il pontificato di Paolo III e la portò a compimento nell'autunno del 1541. Michelangelo, servendosi delle sue straordinarie capacità artistiche, ha cercato di tradurre in forme visibili l'invisibile bellezza e maestà di Dio e guidato dalle parole della Genesi ha fatto della Cappella Sistina "il santuario della teologia del corpo umano" (Omelia, pronunciata da S.S. Giovanni Paolo II, 8 aprile 1994). Nella seconda metà del Cinquecento vennero rifatti gli affreschi della Parete d'ingresso: Hendrik van den Broeck ridipinse la Resurrezione di Cristo del Ghirlandaio, mentre Matteo da Lecce la Disputa sul corpo di Mosè del Signorelli, i quali erano stati gravemente danneggiati dal crollo della porta avvenuto nel 1522. Gli affreschi della Cappella Sistina hanno subito un completo restauro tra il 1979 e il 1999. L'intervento ha riguardato anche le parti marmoree e cioè la cantoria, la transenna e lo stemma di Sisto IV. Nella Cappella viene ancor oggi tenuto il Conclave per l'elezione del Sommo Pontefice. Sono ancora le parole dell'Omelia pronunciata da Sua Santità Giovanni Paolo II a sottolineare la primaria importanza della Sistina nella vita della Chiesa: "La Cappella Sistina è il luogo che, per ogni Papa, racchiude il ricordo di un giorno particolare della sua vita [...]. Proprio qui, in questo spazio sacro, si raccolgono i Cardinali, aspettando la manifestazione della volontà di Cristo riguardo alla persona del Successore di San Pietro [...] E qui, in spirito di obbedienza a Cristo e affidandomi alla sua Madre, ho accettato l'elezione scaturita dal Conclave, dichiarando [...] la mia disponibilità a servire la Chiesa. Così dunque la Cappella Sistina ancora una volta è diventata davanti a tutta la Comunità cattolica il luogo dell'azione dello Spirito Santo che costituisce nella Chiesa i Vescovi, costituisce in modo particolare colui che deve essere il Vescovo di Roma e il Successore di Pietro."