L'aspetto della chiesa, che conserva tuttora la struttura quattrocentesca, venne in parte modificato agli inizi del Cinquecento da Donato Bramante che, prolungando il coro, realizzò la Cappella maggiore con volta a lacunari e la nuova abside con catino a forma di gigantesca conchiglia (1503); nel 1513 Raffaello iniziò la costruzione della mirabile Cappella Chigi. Nel 1627 il cardinale Antonio Sauli commissionò il nuovo altar maggiore, che sostituì quello originale di Andrea Bregno voluto nel 1473 dal cardinale Rodrigo Borgia (il futuro papa Alessandro VI), poi parzialmente ricostruito nella sacrestia. Ma l'intervento più importante si deve ad Alessandro VII e al suo architetto Gian Lorenzo Bernini, responsabile del completamento della Cappella Chigi e della ristrutturazione in chiave barocca dell'intero edificio (1655-1661). Nel corso dei secoli molti illustri personaggi ebbero il patronato di una cappella in S. Maria del Popolo e ciascuna di esse è ricchissima di storia e di opere d'arte. Nella chiesa lavorarono, tra gli altri, alcuni dei massimi maestri della scultura italiana del XV secolo, come Andrea Bregno, Mino da Fiesole, Giovanni Dalmata, il Valsoldo, il Vecchietta, Giovanni di Stefano.