La cappella venne decorata su commissione di Domenico Della Rovere tra il 1488 e il 1490. Il Pinturicchio realizzò la parte pittorica raffigurandola Natività con s. Girolamo sull'altare e Storie del santo nelle lunette, queste ultime con il probabile intervento di Tiberio d'Assisi. Andrea Bregno è l'autore del monumento funebre del committente (1501) e del fratello Cristoforo (1477), con l'intervento di Mino da Fiesole per la Madonna della lunetta, mentre l'altro monumento di Giovanni de Castro (1506), originariamente collocato sulla controfacciata e spostato nella cappella all'epoca di Alessandro VII (1655-1661), è attribuito a Francesco da Sangallo.