La Basilica fu iniziata da Massenzio nel 308 d.C., fu costruita sul luogo in precedenza occupato da magazzini di età flavia, gli Horrea Piperataria (i depositi delle spezie). Questo mercato era destinato anche alle droghe e alle medicine in generale, non a caso in questa zona della città si concentrano le testimonianze della presenza di medici. Dopo la sconfitta di Massenzio a ponte Milvio, fu il vincitore Costantino a terminare la costruzione, modificando in parte il progetto originario.
