L’edificio originario fu iniziato al ritorno di Massimiano
dall'Africa (autunno del 298 d.C.) e terminato dopo l'abdicazione di Domiziano e
Massimiano (1° maggio del 305). Molti edifici furono demoliti per far posto
alla gigantesca costruzione (come ricorda anche l'iscrizione dedicatoria). Dei
130.000 mq. di superficie che occupava l’edificio un buon quarto era costituito
dall’area termale propriamente detta ed aveva come parte centrale tre spaziose
sale che in base alla differenza della loro temperatura prendevano il nome di
“Frigidarium, Tepidarium, Calidarium”, come in uso in tutti i bagni romani. Le
Terme di Diocleziano potevano contenere 3.200 bagnanti per volta, il doppio di
quelle di Caracalla; il solo frigidario occupava un’area di m. 105 x 45 senza
calcolare le profonde nicchie che si aprivano sui lati lunghi, riccamente
adorni di gruppi statuari e di fontane. Il destino delle Terme poteva dirsi
segnato fin dall’epoca di Costantino. Gravi danni in seguito subirono col sacco
di Roma e l’incendio di Alarico (410), poi con l’assedio di Vitige nel 537, che
tagliò gli acquedotti. L’interruzione dell’acqua dette il colpo di grazia
provocando l’abbandono della zona da parte della popolazione e il colossale
edificio restò vuoto e abbandonato nel generale squallore. Intanto la devastazione
e la depredazione, iniziata già da moltissimi anni, continuava senza ritegno:
marmi, statue e altro materiale di gran pregio vennero asportati finché non
restarono che muraglie ed archi cadenti e disadorni. Il progetto della chiesa
fu proposto nel 1561, dal il monaco siciliano Antonio Del Duca, che aveva
costruito un sacello dedicato al culto degli Angeli addossato alle terme, il
monaco supplicò papa Pio IV (1560-65) di proteggere quel luogo sacro perché era
costantemente depredato dai ladri. Papa Pio IV indisse una gara tra i più
rinomati architetti del tempo per la costruzione di una grande chiesa da
intitolare (di nuovo) alla Vergine Maria. Pio IV affidò questo difficile
compito a Michelangelo Buonarroti; il grande artista quasi
novantenne, si limitò a progettare e dirigere i lavori. All'attuazione
dell'opera badò invece il suo allievo Jacopo Del Duca e la
prima struttura del complesso fu eretta tra il 1560 e il 1564. Si ebbero
successivi interventi e il più importante fu quello di Luigi Vanvitelli;
questi, nel 1749, dovendo aggiungere una cappella dedicata al beato Nicola
Albergati, cambiò l'orientamento della basilica aprendo l'attuale ingresso in
un nicchione del calidarium e trasformando, di conseguenza, in trasversale la
navata retta di Michelangelo.