La chiesa, risale al IV secolo, sorge sul catabulum, la stazione centrale dei servizi di posta la dove l'imperatore Massenzio aveva condannato ad umili servizi papa San Marcello I , regnante dal 308 al 309, e le cui spoglie furono qui traslate tra fine VIII e inizi del secolo IX. Nel secolo XII fu necessario ricostruire la chiesa; nel 1368 fu ceduta ai Servi di Maria, e tuttora è in loro possesso. Nel 1519 a causa di un violento incendio la primitiva chiesa medievale andò distrutta, si salvo solo il crocifisso di legno, conservato nella quarta cappella a destra, da allora oggetto di profonda devozione. Per volontà di papa Leone X, fu subito intrapresa la ricostruzione della chiesa affidata a Jacopo Sansovino, cui si deve la modifica dell’orientamento dell'edificio e l'impostazione generale. I lavori furono interrotti più volte, la prima nel 1527 per l'invasione di Roma da parte dei lanzichenecchi di Carlo V, poi nel 1530, a causa di una spaventosa inondazione del Tevere. Alla partenza del Sansovino per Venezia nel 1527, i lavori proseguirono sotto la direzione di Giovanni Mangone e si conclusero nel 1592; nel 1569 fu realizzata l'abside su disegno di Annibale Lippi. Fu aggiunta da Carlo Fontana la facciata nel 1682-86. Massicci interventi di restauro furono svolti dal 1861-67 e nel 1923, che alterarono l'aspetto barocco della chiesa: in quella occasione venne distrutto l'altar maggiore, opera di Sebastiano Cipriani del 1725. La facciata tutta di travertino, capolavoro del Fontana, è un'esemplare versione tardo-barocca dello schema già espresso nella quattrocentesca chiesa di Santa Maria del Popolo. La scenografica facciata è a due ordini; nel tondo sopra il portale, rilievo con San Filippo Benizi che rinuncia alla tiara di Antonio Raggi (1683); nelle nicchie laterali: S. Marcello e S. Filippo Benizi di Francesco Cavallini (1686); nell'ordine superiore: il Beato Gioacchino Piccolomini e il Beato Francesco Patrizi e, sul timpano, La Fede e La Speranza di Andrea Fucigna (1701-1703).