La chiesa fu costruita dal sacerdote Pietro di Illiria tra il 422 e il 432, sotto il pontificato di Celestino I, probabilmente sull'antico titulus Sabinae. Si trova sul ciglio dell'Aventino, di fronte al Tevere, in una zona in cui la continuità degli insediamenti è attestata fin dall'epoca romana, si trova inoltre nel punto in cui passava il Clivus Publicii, la prima strada lastricata di Roma. La Basilica fu fondata probabilmente nella casa di un'omonima matrona romana del IV secolo di nome Sabina, poi divenuta santa, e vennero utilizzate 24 colonne di marmo del tempio di Giunone Regina, che sorgeva li vicino. Fu terminata sotto Sisto III otto anni dopo, cioè nel 432. Fu restaurata da Leone III (795-816) e da Gregorio II (824-27). Nel X secolo la basilica venne trasformata in un fortilizio armato per ordine dal principe Alberico II. In seguito divenne residenza fortificata di alcune potenti nobili famiglie romane, i Crescenzi prima ed i Savelli dopo. Presso questa basilica nel 537 si rifugiò papa Silverio per sfuggire a Belisario, durante la guerra gotica. Più tardi S. Gregorio il Grande, durante la famosa pestilenza che afflisse la città di Roma, vi convocò i fedeli e vi costituì la celebre litania detta saettiforme. Il gran papa Onorio III nell'anno 1216 trasformò e fortifico l'antica dimora pontificia circondandola di alte torri e grandiose mura merlate; quivi confermò l' ordine di S. Domenico, al quale poi concedette la chiesa coll'annesso convento e fortilizio. Altre modifiche furono apportate all'edificio dal 1300 al 1400, dopodiché, nel 1586, l'architetto Domenico Fontana iniziò nuove opere di restauro per ordine di Sisto V: in questa occasione tutte le parti più antiche della chiesa vennero demolite, sostituendole con nuove strutture. Nel '600 e nel '700 furono eseguiti altri lavori. nel 1830, le preesistenti aggiunte barocche furono eliminate per tornare ad una riedificazione della basilica attenendosi al 'modello' di quindici secoli prima.  Dopo il 1870, con la soppressione dei monasteri la chiesa fu ridotta a lazzaretto comunale, ma venne finalmente restaurata da Antonio Muñoz tra il 1919 e il 1938 e riportata alla struttura originaria. L'ingresso originale è stato completamente modificato dagli interventi dei secoli successivi, la chiesa non ha facciata: essa è inglobata nell'atrio che ricalca la pianta dell'antico nartece, ambiente trasversale posto a stretto contatto con la facciata che risale al V sec. Si accede alla chiesa anche attraverso un portale, preceduto da un piccolo portico con tre arcate, situato sul lato destro. Nel 1222 papa Onorio III affidò la basilica a San Domenico di Guzmán che fece costruire il chiostro e il campanile paleocristiano, mozzato nel ‘600.