La
denominazione attribuita all’ospedale consentiva di onorare il suo fondatore il
cardinale Giacomo Colonna (? -1318) che ne finanziò la costruzione e di
richiamare la sua ubicazione molto prossima agli imponenti resti del Mausoleo
dell’imperatore Augusto che dal XII secolo era stato adattato a roccaforte
difensiva dalla famiglia Colonna. La localizzazione della struttura ospedaliera
era funzionale anche alla necessità di fornire accoglienza ai viaggiatori e ai
pellegrini provenienti da settentrione che durante il tragitto avevano
contratto delle malattie. Il cardinale Colonna si impegnò per la realizzazione
dell’ospedale destinato ad accogliere, prioritariamente, i contagiati dal “mal
francese” e da altre malattie. La volontà di portare sollievo ai malati
respinti dalle altre strutture di cura fu mossa dal desiderio di espiare e di
riparare alle gravissime colpe della sua casata nei confronti della persona del
pontefice Bonifacio VIII (Benedetto Caetani; 1294-1303) e della Chiesa. Con
questo gesto, infatti, volle contribuire a riscattare l’onore della famiglia
che, a seguito degli oltraggiosi fatti di Anagni, era stata scomunicata anche
per le quattro future generazioni. La chiesa era originariamente annessa
all'antico ospedale di S. Giacomo, e nel XVI secolo, per iniziativa del
facoltoso cardinale Antonio Salviati, commissionò il restauro e l'ampliamento
della chiesa all’architetto Francesco Ricciarelli da Volterra. I lavori
furono in parte diretti e realizzati da Francesco da Volterra, che li iniziò
nel 1592: nove anni dopo, alla sua morte, gli subentrò Carlo Maderno ,
che ultimando la ricostruzione modificò parzialmente il progetto del
predecessore. Infatti, mentre quest'ultimo aveva intenzione di realizzare una
singolare e magnifica cupola a forma ellittica che avrebbe preso luce da un
oblò collocato sulla sua sommità, il Maderno (probabilmente non del tutto
convinto della fattibilità di tale opera sotto il profilo statico) 'ricoprì' la
cupola con una struttura a falde inclinate, ed aggiunse le volute laterali
esterne. La facciata si divide in due ordini. Quello inferiore - dovuto a Francesco da Volterra -
è caratterizzato da tre campate con lesene doriche, mentre l'ordine superiore
(opera di Carlo Maderno) è
a campata unica con lesene dai capitelli compositi, volute laterali ed un ampio
finestrone 'a conchiglia' al di sopra del quale figura un timpano spezzato
mistilineo. Sul timpano di coronamento si evidenzia lo stemma del cardinal
Salviati. Al Maderno vanno ascritti anche i campanili gemelli (si vedono dal
l'interno dell'ospedale), nuovi a Roma per la collocazione - secondo uno schema
palladiano - a lato dell'abside anziché in facciata.